Era destinato a sviluppare la malattia di Alzheimer in giovante età: una particolare mutazione su un gene noto come PSEN2 lo avrebbe dovuto condannare a sviluppare la malattia neurodegenerativa entro i 50 anni.
La madre dell’uomo, meccanico sulle grandi navi, aveva trasmesso questa mutazione a 11 dei 13 figli e tutti avevano sviluppato demenza. Eppure lui, a differenza di tutta la sua famiglia ha raggiunto i suoi 76 anni senza alcun declino cognitivo. Il suo caso di «resistenza» all’Alzheimer giovanile è stato descritto dalla rivista Nature Medicine. Si tratta del terzo caso al mondo finora documentato.
Buona salute cognitiva
La mutazione sul gene PSEN2, a trasmissione ereditaria, induce il cervello a produrre una forma di proteina amiloide più incline a creare aggregati neurotossici e a sviluppare la malattia di Alzheimer prima dei 50 anni.
La famiglia di Doug, con la sfortunata mutazione, è seguita dal 2011 in uno studio denominato Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN) con l’obiettivo di individuare biomarcatori che possono contribuire allo sviluppo dell’Alzheimer in chi è portatore di mutazioni che predispongono alla malattia. È la famiglia più numerosa degli Stati Uniti ad avere una mutazione genetica che causa l’Alzheimer.
Quando l’uomo, all’età di 61 anni si è presentato alla Washington University di St. Louis (Missouri) dove è in corso la ricerca il team di neurologi, guidato da Jorge Llibre-Guerra, questi è rimasto molto sorpreso nel vederlo in perfetta salute cognitiva pur con la terribile mutazione sul gene PSEN2.
Il cervello pieno di placche di beta amiloide
Non solo, l’aspetto più sorprendente è che il cervello del paziente era pieno di placche beta amiloide, sintomo più tipico dell’Alzheimer, ritenuto la causa della morte neuronale e dei danni cognitivi dovuti alla malattia.
La PET ha inoltre evidenziato che il cervello del paziente presentava un moderato accumulo di grovigli di proteina tau (anche questo è segno di Alzheimer) ma solo all’interno dei neuroni del lobo occipitale, deputato alle funzioni visive, zona non colpita dalla malattia neurodegenerativa.
Resistenza all’Alzheimer
Nel corso di dieci anni, Llibre-Guerra e i suoi colleghi hanno eseguito test di memoria e altre valutazioni cognitive per determinare se l’uomo fosse davvero resistente all’Alzheimer. Negli anni non ha mostrato alcun segno di decadimento e anzi, con la pratica ha migliorato alcuni esercizi.
Ma che cosa ha protetto questo paziente da una sorte che sembrava segnata? Attraverso l’analisi genetica è emerso che il paziente non aveva varianti protettive individuate in passato in altri pazienti (come ad esempio la variante genetica del gene Reln o Christchurch ) ma aveva nove varianti genetiche assenti nei suoi familiari con la mutazione PSEN2 e demenza precoce. Sei di queste varianti non erano mai state associate all’Alzheimer, ma hanno un legame con funzioni che possono contribuire alla malattia come la neuroinfiammazione e il ripiegamento delle proteine.
Bassa infiammazione neuronale
I ricercatori ipotizzano che una combinazione di varianti genetiche (non ancora determinate) insieme a fattori ambientali (è stato esposto a calore elevato in quanto meccanico di motori diesel di grandi navi) e corretto stile di vita potrebbero spiegare perché quell’uomo ha resistito alla demenza così a lungo.
Il paziente tra l’altro presentava un basso livello di di infiammazione neuronale rispetto alla maggior parte di pazienti con Alzheimer, come se il suo sistema immunitario stesse reagendo in modo meno aggressivo alla presenza di placche amiloidi. I risultati vanno contro la teoria prevalente secondo cui l’amiloide è il principale fattore scatenante del morbo di Alzheimer: in questo caso la malattia non si è sviluppata nonostante la presenza massiccia di placche amilioidi nel cervello e dunque la teoria non sarebbe valida per tutti.
Secondo Llibre-Guerra impedire alla tau di diffondersi nel cervello potrebbe essere sufficiente a ritardare o addirittura fermare lo sviluppo della demenza.
I due precedenti
Due anni fa era stato raccontato sempre su Nature Medicine il caso di un paziente colombiano: anche lui aveva una variante predisponente all’Alzheimer, PSEN1, e avrebbe dovuto sviluppare la malattia neurodegenerativa entro i 40 anni. Invece ha proseguito a lavorare nella sua officina fino a 60 anni e ha cominciato a manifestare i primi sintomi di declino cognitivo intorno ai 67 anni. Nel suo caso a proteggerlo era stata una variante del gene Reln.
Nel 2019 alcuni ricercatori statunitensi di Boston avevano descritto ancora su Nature Medicine il caso di un’altra paziente capace di difendersi dallo stesso destino. La memoria di questa donna ha iniziato a calare solo all’età di 70 anni. A proteggerla è stata un’altra mutazione genetica soprannominata Christchurch APOE3 (dal nome della città neozelandese dove è stata scoperta): sebbene il suo cervello fosse intasato di placche amiloidi era relativamente libero dalla proteina tau. La donna madre di quattro figli e con un anno appena di istruzione alle spalle aveva una buona forma cognitiva: la protezione di cui beneficiava non poteva derivare da un’elevata scolarità, ma dipendere invece da un fattore biologico. Le analisi genetiche della paziente hanno rivelato una mutazione estremamente rara: due copie della variante APOE3 entrambe con una mutazione nota come Christchurch. La doppia mutazione l’ha protetta, nonostante la scomoda eredità della famiglia.
Un «unicorno scientifico»
Il signor Whitney è un caso unico e non facile da studiare. Capire davvero che cosa lo abbia protetto non è semplice, con milioni di varianti genetiche che ogni individuo possiede e nessun caso analogo da raffrontare. Eppure, grazie alla disponibilità della sua famiglia a sottoporsi agli esami, allo stesso tempo offre un potenziale incredibile per fornire nuove informazioni cruciali per la ricerca.
16 ottobre 2025 ( modifica il 16 ottobre 2025 | 12:40)
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