Utilizzando minuscole particelle a forma di scovolino, i chimici del Massachusetts Institute of Technology (Mit) di Cambridge hanno trovato un modo per somministrare un’ampia gamma di farmaci chemioterapici direttamente alle cellule tumorali. Per indirizzarla verso il bersaglio corretto, ogni particella contiene un anticorpo che prende di mira una specifica proteina tumorale. Questo anticorpo è legato a catene polimeriche a forma di scovolino che trasportano decine o centinaia di molecole di farmaco, un carico molto più grande di quello che può essere somministrato da qualsiasi coniugato anticorpo-farmaco esistente.
La ricerca
In modelli di cancro alle mammelle e alle ovaie nel topo, i ricercatori hanno scoperto che il trattamento con queste particelle coniugate potrebbe eliminare la maggior parte dei tumori. In futuro, le particelle potrebbero essere modificate per colpire altri tipi di cancro, sostituendo anticorpi diversi. «Siamo entusiasti della possibilità di trasportare un nuovo carico utile, e combinazioni di carichi utili, con questa tecnologia, che potrebbe in ultima analisi fornire terapie più efficaci per i malati di cancro» afferma il chimico Jeremiah Johnson, membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research e autore senior del nuovo studio, pubblicato su Nature Biotechnology, il cui autore principale è Bin Liu, ricercatore del Mit.
I coniugati anticorpo-farmaco (Adc) sono un promettente tipo di trattamento contro il cancro che consiste nell’associare un anticorpo antitumorale a un farmaco chemioterapico. Almeno 15 Adc sono stati approvati dalla Fda (Food and Drug Administration) per il trattamento di diversi tipi di cancro.
Questo approccio consente di indirizzare in modo specifico un farmaco antitumorale contro il tumore, contribuendo a prevenire alcuni degli effetti collaterali che si verificano quando i farmaci chemioterapici vengono somministrati per via endovenosa. Tuttavia, uno svantaggio degli Adc attualmente approvati è che solo una manciata di molecole di farmaco può essere legata a ciascun anticorpo. Ciò significa che si possono utilizzare solo Adc con farmaci molto potenti, solitamente agenti che danneggiano il Dna o farmaci che interferiscono con la divisione cellulare.
Per cercare di utilizzare una gamma più ampia di farmaci, anche meno potenti, Johnson e colleghi hanno deciso di adattare le particelle a forma di scovolino da bottiglia inventate in precedenza. Queste particelle sono costituite da uno scheletro polimerico a cui sono attaccate decine o centinaia di molecole di “profarmaco”, molecole inattive di precursore di farmaco che si attivano solo al momento del rilascio nell’organismo.
Questa struttura consente alle particelle di veicolare un’ampia gamma di molecole di farmaco e possono essere progettate per trasportare più farmaci in rapporti specifici. Utilizzando una tecnica chiamata click chemistry, i ricercatori hanno dimostrato di poter legare uno, due o tre dei loro polimeri a scovolino a un singolo anticorpo antitumorale, creando un coniugato anticorpo-scovolino (Abc). Ciò significa che un solo anticorpo può trasportare centinaia di molecole di profarmaco.
Al momento attuale gli Adc approvati possono trasportare un massimo di circa otto molecole di farmaco. L’enorme numero di molecole utili nelle particelle Abc consente ai ricercatori di incorporare farmaci antitumorali meno potenti come doxorubicina o paclitaxel, aumentando la personalizzazione delle particelle e la varietà di combinazioni di farmaci utilizzabili.
Scenari futuri
«Si possono utilizzare coniugati anticorpo-scovolino per aumentare il carico di farmaco e, in tal caso, si possono utilizzare farmaci meno potenti» afferma Liu. «In futuro, sarà possibile con facilità “copolimerizzare” più farmaci insieme per ottenere un’efficace terapia combinata».
Le molecole di profarmaco sono unite allo scheletro polimerico tramite legami scindibili. Dopo che le particelle hanno raggiunto il tumore, alcuni di questi legami vengono rotti subito, consentendo ai farmaci di eliminare le cellule tumorali vicine anche se non esprimono l’anticorpo bersaglio. Altre particelle sono assorbite dalle cellule insieme all’anticorpo bersaglio prima di rilasciare il loro carico tossico.
Per questo studio, i ricercatori hanno creato particelle Abc contenenti diversi tipi di farmaci: inibitori dei microtubuli chiamati Mmae e paclitaxel, e due agenti che danneggiano il Dna, doxorubicina e SN-38. Hanno anche progettato particelle Abc contenenti un farmaco sperimentale noto come Protac (una chimera mirata alla proteolisi), in grado di degradare selettivamente le proteine patogene all’interno delle cellule. Ogni scovolino è stato legato a un anticorpo avente come bersaglio Her2, una proteina spesso sovraespressa nel cancro alla mammella, o Muc1, spesso presente nel cancro ovarico, polmonare e di altro tipo.
I ricercatori hanno testato ciascuno degli Abc in modelli di cancro alle mammelle o alle ovaie nel topo e hanno scoperto che nella maggior parte dei casi le particelle di Abc erano in grado di eradicare i tumori. Questo trattamento è risultato più efficace in modo significativo rispetto alla somministrazione degli stessi profarmaci a base di scovolino per iniezione, senza essere coniugati a un anticorpo mirato. «Abbiamo utilizzato una dose molto bassa, quasi 100 volte inferiore rispetto al farmaco tradizionale a piccole molecole, e l’Abc può comunque ottenere un’efficacia molto maggiore rispetto al farmaco a piccole molecole somministrato da solo afferma Liu.
Questi Abc hanno anche ottenuto risultati migliori di due Adc approvati dalla FdA, T-DXd e TDM-1, che utilizzano entrambi Her2 per colpire le cellule neoplastiche. T-DXd contiene deruxtecan, che interferisce con la replicazione del DNA, mentre TDM-1 contiene emtansina, un inibitore dei microtubuli.
In futuro, il team del Mit prevede di testare la somministrazione di farmaci combinati che agiscono con meccanismi diversi, come gli immunoterapici, la qual cosa potrebbe migliorarne l’efficacia complessiva. I ricercatori stanno anche lavorando allo scambio di anticorpi diversi. Sono stati approvati più di 100 anticorpi per il trattamento del cancro e di altre malattie, e in teoria ognuno di essi potrebbe essere coniugato a farmaci antitumorali per creare una terapia mirata.
26 settembre 2025
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